Activité hépatoprotectrice in silico et in vivo de la 5 synthétisée

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 4681 (2023) Citer cet article

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Dans la présente étude, l'effet hépatoprotecteur de la 5-benzylidine-2-thiohydantoïne (5B2T), un dérivé unique du groupe thiohydantoïne, sur les lésions hépatiques induites par la diéthylnitrosamine (DEN) chez les rats mâles a été étudié. Les animaux expérimentaux ont été divisés en trois groupes, chacun avec 14 rats. Les rats du groupe I ont été considérés comme témoins et n'ont reçu que 10 % de Tween 80. Les rats du groupe II ont reçu une injection de 200 mg/kg de DEN par voie intrapéritonéale. Les rats du groupe III ont reçu une injection d'une dose unique de DEN 200 mg/kg par voie intrapéritonéale et ont reçu le traitement par voie orale (50 mg/kg, 5B2T) pendant deux durées, 3 et 6 semaines. À la fin de l'expérience, du sang a été prélevé pour l'analyse de la fonction hépatique et des taux de cytokine pro-inflammatoire IL-6 et de facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). De plus, des échantillons de foie ont été utilisés pour l'examen histopathologique et l'immunohistochimie. L'injection intrapéritonéale unique de 200 mg/kg de DEN à des rats a entraîné une élévation significative des taux d'enzymes sériques d'AST, d'ALT et d'ALP, qui sont des indicateurs de lésions hépatocellulaires, ainsi qu'une élévation du TNF-α et de l'IL-6 dans le groupe DEN. Les résultats des tests LFT et ELISA dans le groupe de traitement ont montré des améliorations et une baisse des niveaux des marqueurs. L'examen histopathologique a montré une fibrose, une nécrose et une infiltration de cellules inflammatoires dans le groupe DEN, avec une intensité moindre dans le groupe de traitement. Les résultats de la coloration immunohistochimique ont révélé une forte coloration positive des anticorps HSA et Ki-67 dans le groupe DEN, avec une intensité beaucoup plus faible dans le groupe de traitement. Les résultats de l'étude d'amarrage ont indiqué que 5B2T a une interaction remarquable avec le TNF-α (PDB ID : 1TNF) et l'IL-6 humaine (PDB ID : 1IL6) avec des énergies de site de liaison de - 7,1 et - 6,1 (kcal/mol), respectivement. L'absorption et la liaison correctes entre le médicament et le récepteur ont été évaluées par l'amarrage moléculaire informatisé en utilisant le programme AutoDock. La conclusion des résultats de la présente étude reflète les capacités hépatoprotectrices intéressantes du 5B2T contre les dommages hépatocellulaires induits par le DEN et le cancer chez les rats expérimentaux.

Le cancer du foie est l'une des tumeurs malignes les plus courantes et les plus critiques dans le monde, avec une croissance rapide et un mauvais pronostic. Le cancer du foie peut commencer par une lésion hépatique normale qui se transforme en fibrose et peut ensuite évoluer vers la cirrhose et se terminer par un cas critique de carcinome1. Le carcinome hépatocellulaire (CHC), simplement connu sous le nom de cancer du foie, est un type de cancer mortel avec des taux de morbidité et de mortalité élevés. L'une des raisons pour lesquelles le diagnostic du cancer du foie est difficile est son état asymptomatique jusqu'à ce qu'il atteigne les stades développés2. Le carcinome hépatocellulaire est composé de cellules néoplasiques malignes qui ressemblent dans une large mesure à des hépatocytes, qui se modifient avec la différenciation3. Le foie est le plus grand organe interne et il est responsable de l'accomplissement de nombreuses activités vitales, par exemple l'élimination des déchets biologiques internes et externes et des déchets métaboliques (par exemple, la bile, l'urée et les lipides) hors de la circulation sanguine. . De plus, il a un rôle très important dans de nombreuses fonctions du système immunitaire4. L'incidence du carcinome hépatocellulaire augmente actuellement dans les pays développés et en développement en raison des taux élevés d'infections virales (par exemple, VHB, VHC et VHD), d'alcoolisme et d'obésité5.

Les nitrosamines sont un groupe de composés chimiques toxiques qui sont considérés comme très puissants, toxiques et cancérigènes pour les humains et les animaux6. Les composés N-nitroso alkyles, en particulier la diéthylnitrosamine (DEN), peuvent initier différents types et stades de malignités dans divers organes, y compris le foie, les poumons et le sang, et sont largement utilisés comme produits chimiques inducteurs pour favoriser les cancers chez les animaux de laboratoire (le plus souvent les rats) 7. Les diéthylnitrosamines étaient auparavant bien établies comme conservateurs pour de nombreux aliments, tels que les produits laitiers, le poisson et la viande fumés et salés, le soja et les boissons alcoolisées. Dans l'industrie alimentaire, certains produits chimiques sont ajoutés comme inhibiteurs de croissance microbienne, matériaux de conservation, colorants et stabilisateurs de saveur. Le plus célèbre, les nitrites sont utilisés. Les nitrites sont transformés en nitrosamines sous l'influence d'une température élevée et du suc gastrique acide, et le résultat net est que ces types d'aliments sont une source majeure de ces matières toxiques, c'est pourquoi ces produits chimiques ne sont plus utilisés comme conservateurs dans la transformation des aliments8. Les hydantoïnes (également connues sous le nom de glycolylurée, résultent de la réaction de l'acide glycolique et de l'urée) et leurs dérivés (et quelques autres molécules) sont un groupe de composés hétérocycliques (organiques), et ils sont considérés comme des produits chimiques très importants et vitaux, car ils jouent un rôle central dans de nombreuses approches biologiques et pharmacologiques, ainsi que dans la chimie médicinale et dans les applications agrochimiques, en plus de celles-ci, ils représentent les précurseurs clés de la synthèse chimique et enzymatique de nombreux acides alpha-aminés non naturels cruciaux et de leurs conjugués d'importance médicale. L'hydantoïne est un solide incolore, et est un dérivé de l'oxydation de l'imidazolidine, elle porte la formule C3H4N2O29. Les thiohydantoïnes et leurs dérivés sont aujourd'hui un centre d'intérêt pour les scientifiques et les chercheurs en raison de leurs potentiels bioactifs et thérapeutiques élevés. La thiohydantoïne est un analogue soufré (S ou thio) du composé hydantoïne (également connu sous le nom d'imidazolidine-2,4-diones), au niveau duquel un ou deux groupes carbonyle sont remplacés par des groupes thiocarbonyle10. Un fait intéressant à propos de ce groupe de molécules est que leur activité biologique est modifiée et affectée en fonction de la nature des substituants. Un nombre important de dérivés de thiohydantoïne peut être classiquement préparé par les réactions de condensation de divers aldéhydes11,12. Parmi les applications biologiques majeures, les activités thérapeutiques et les objectifs pharmacologiques de cette classe de composés hétérocycliques comprennent l'activité antitumorale, l'activité antibactérienne, l'activité antiparasitaire, l'activité antipaludique, l'activité antifongique, l'activité antiépileptique, l'activité anti- activité de mélanogénèse10. Il est intéressant de noter l'émergence du cycle thiohydantoïne en tant qu'ingrédient pharmacophorique efficace dans le développement d'inhibiteurs puissants des récepteurs du facteur de croissance EGFR et VEGFR. De plus, les dérivés de la thiohydantoïne sont des récepteurs aux androgènes et des antagonistes du TNF, ainsi que des inhibiteurs efficaces de plusieurs enzymes, notamment l'ADN topoisomérase I, II (TopI, II), les NOX, les isocitrate déshydrogénases (IDH), le lymphome à cellules B-2 (Bcl- 2) et les sirtuines (SIRT), la protéine du fuseau de la kinésine (KSP), les prolyl hydroxylases 1–3 (PHD 1–3), CDK2 et CDK4.11,25. Le but de la présente étude était de tester l'effet hépatoprotecteur du nouveau dérivé de thiohydantoïne 5-benzylidine-2-thiohyadantoïne (5B2T) dans un modèle de rat de lésion hépatique induite par le DEN.

Pour la présente étude, un dérivé nouvellement synthétisé de la thiohydantoïne, 5B2T, a été préparé expérimentalement en laboratoire et utilisé comme médicament de traitement des lésions hépatiques.

Tous les points de fusion des composés ont été déterminés sur un appareil Griffin. Les spectres infrarouges ont été enregistrés dans la gamme 4000–600/cm via un instrument FTIR de la série SHIMADZU CORP. Les spectres RMN ont été exécutés sur un spectromètre Bruker DPX 400 (400 MHz) en utilisant du tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne. Les déplacements chimiques ont été mesurés en ppm (δ) par rapport au TMS (0,00) ppm. Les données de spectrométrie de masse à haute résolution ont été obtenues en mode électrospray (ES), sauf indication contraire, sur un spectromètre de micro-masse Waters Q-TOF utilisant un échantillonneur automatique Gilson 232XL.

La 2-thiohydantoïne disponible dans le commerce a été placée avec les aldéhydes requis dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux sous une atmosphère d'azote dans de la triéthylamine et de l'eau. Le mélange a été agité pendant une nuit à température ambiante, et le pH a été ajusté à 3 en ajoutant du HCl 3M. Le produit solide a été séparé par filtration et lavé avec de l'éther diéthylique et de l'eau. Les composés purs ont été recueillis et séchés13.

5B2T (le produit final) a été synthétisé en utilisant de l'hydantoïne disponible dans le commerce dissoute dans de l'éthanol en présence de benzaldéhyde et de triéthylamine et dans un reflux d'H2O pendant la nuit (ceci a été fait suite au succès d'une réaction test).

Les lignes directrices de l'OCDE-423 ont été suivies pour déterminer l'innocuité du nouveau composé synthétisé 5B2T par l'administration d'une dose unique de 2 g/kg et 5 g/kg aux souris expérimentales14. En bref, 36 souris saines (18 mâles et 18 femelles) ont été divisées en trois groupes étiquetés comme : véhicule (dH2O), faible dose (2 g/kg) et forte dose (5 g/kg) de 5B2T, respectivement. Chaque souris a été amenée à jeûner une nuit avant le dosage. La nourriture a été suspendue pendant 3 à 4 heures supplémentaires après l'administration. Les animaux ont été étroitement observés pendant 30 min et à 2, 4, 24 et 48 h après l'administration pour la détection de tout signe de toxicité clinique aiguë, de morbidité et de mortalité. Les observations comportementales comprennent : la respiration (dyspnée), la salivation, l'horripilation cutanée, l'exophtalmie, les convulsions et les changements de locomotion. Après avoir été maintenues en vie pendant 14 jours, au jour 15, les souris ont été sacrifiées pour mesurer les paramètres biochimiques sériques (foie et rein) selon les méthodes standard15.

Quarante-deux rats mâles adultes sains pesant entre 200 et 250 g avec un âge moyen entre 3 et 4 mois ont été utilisés dans cette étude. Ils ont été obtenus auprès de l'unité de l'animalerie/College of Pharmacy/Hawler Medical University. Les animaux ont reçu de la nourriture standard et de l'eau du robinet. Les animaux ont été manipulés et ont reçu des soins humains conformément aux principes éthiques du National Institutes of Health's Guide for the Care and Use of Laboratory Animals16 avec l'autorisation du comité d'éthique du College of Pharmacy/Hawler Medical University (n° 2021.25.08- 205 HMU.PH.CE). Toutes les méthodes sont signalées conformément aux directives ARRIVE (https://arriveguidelines.org). Les animaux ont été maintenus à 22 ± 3 ° C sous un cycle lumière / obscurité de 12 h à 12 h avec une humidité de 50 à 60% pendant au moins une semaine avant l'expérience. Les rats ont été regroupés en trois groupes (n = 12). L'administration de la dose a été effectuée en tenant compte du poids corporel (BW) des rats. Le groupe I a reçu 10 % de Tween 80 tout au long de l'expérience et a été considéré comme le groupe placebo. Les rats du groupe II ont reçu une injection intrapéritonéale à dose unique de 200 mg/kg6 de DEN selon la méthode de Rezaie et al.6 et ont servi de groupe témoin positif pour les lésions hépatiques, tandis que les rats du groupe III ont reçu 50 mg/kg de 5B2T par voie orale. traitement en deux périodes : la première période a duré 3 semaines et la seconde période a duré 6 semaines. A la fin de l'expérience, tous les rats ont été sacrifiés et le sang a été prélevé pour analyse biochimique et analyse des cytokines pro-inflammatoires par ELISA. Les tissus des foies récoltés des rats ont été fixés avec du formol à 10 % puis soumis à une série de réactions d'hydratation et de déshydratation. Ensuite, ils ont été intégrés, sectionnés, traités et colorés avec des colorants à l'hématoxyline et à l'éosine et testés pour la détection d'anticorps spécifiques, qui étaient des protéines nucléaires (Ki-67) et des antigènes spécifiques des hépatocytes (HSA).

Les structures bidimensionnelles (2-D) des molécules de ligand (Fig. 1) ont été construites à l'aide de chemdraw professional 16.0 et converties en structures tridimensionnelles (3-D) à l'aide du module Chem3D 16.0 et enregistrées sous forme de structures au format pdb (http ://www.cambridgesoft.com/). Le ligand a été optimisé en ajoutant des charges Geister et de l'hydrogène et le format pdbqt des ligands a été préparé avec AutoDock Tools 1.5.7.

5-benzylidine-2-thiohydantoïne.

Les molécules de ligand ont ensuite été utilisées comme entrée pour AutoDock Vina (https://vina.scripps.edu/) pour effectuer la simulation d'amarrage.

La structure cristalline aux rayons X de la cible du facteur de nécrose TNF-α (PDB ID : 1TNF) et de l'interleukine-6 humaine IL-6 (PDB ID : 1IL6) a été extraite du serveur Web RCSB Protein Data Bank (http:// www.rcsb.org/pdb/). Les sites de liaison actifs ont été identifiés à l'aide du visualiseur Discovery Studio 2021. Les dimensions de la grille ont été fixées à 8,41 × 64,05 × 31,20 (PDB ID : 1TNF) et 3,49 × − 3,45 × 0,44 (PDB ID : 1IL6) selon les coordonnées x, y , et z, pour les sites de liaison actifs cibles identifiés dans le visualiseur Discovery Studio 2021. Les molécules d'eau ont été retirées des récepteurs et de l'hydrogène polaire et des charges de Kollman ont été ajoutées. Le format pdbqt des récepteurs a été généré par AutoDock Tools 1.5.7. AutoDock Vina a été compilé et fonctionne sous le système d'exploitation Windows 10.0 Professional. Discovery Studio 2021 a été utilisé pour déduire la représentation picturale de l'interaction entre les ligands et la protéine cible.

L'affinité de liaison (ki) des ligands pour les cibles sélectionnées a été calculée et a été évaluée à l'aide de l'Eq. (1)

où \(\Delta G\) est l'énergie de liaison en kcal/mol, la constante universelle des gaz R = 1,987 kcal/K/mol, à température ambiante (25 °C) T = 273 + 25 = 298 K. Ki est la constante d'inhibition où le Ki dépend principalement de la constante de liaison (ou d'association) (Kb) ayant pour unité mM17.

La prédiction des paramètres pharmacocinétiques et physicochimiques joue un rôle clé dans la conception des médicaments18. L'évaluation des propriétés de type médicament a été évaluée pour 5BT à l'aide de la SwissADME (http://www.swissadme.ch/) et admetSAR (http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar2).19 La molécule de type médicament doit obéir à la règle des cinq de Lipinski (RO5) : le poids moléculaire MW du médicament oral actif doit être ≤ 500 Da ; le log p doit être < 5 ; le nombre d'accepteurs de liaisons hydrogène doit être nOH ≤ 10 ; le nombre de donneurs de liaisons hydrogène nOHNH doit être ≤ 5 ; et le nombre de liaisons rotatives doit être ≤ 1020.

En utilisant la méthode de préparation mentionnée dans la section Matériels et méthodes, de la thiohydantoïne (2,0 g, 17,2 mmol), de la triméthylamine (4,9 ml, 37 mmol) et du benzaldéhyde (1,9 ml, 19 mmol) ont été ajoutés à 50 ml d'eau. Rendement = 69,9 %, Mp 270–272 °C, HRMS calculé pour C10H8N2OS m/z [M + H] + 204,0358 ; trouvé 204,0358 ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,41 (s, H, NH), δ 12,19 (s, H, NH), δ 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 2H, phen), δ 7,45 –7,37 (m, 3H, phényle), δ 6,49 (s, H, CH=C). 13C-RMN (101 MHz, d6-DMSO) : δ 177,3 (C=S), δ 164,0 (CO), δ 130,5 (C=CH), δ 128,6 (2xCH), δ 127,3 (C), δ 127,0 (2xCH ), δ 126,0 (CH), δ 109,7 (CH=C). IR (pur) : vmax = 3225/cm (NH), 1723 cm-1 (C=O), 1475/cm (C=S), 1643/cm (C=C).

Les souris expérimentales traitées avec des doses élevées (2 g/kg et 5 g/kg) de 5B2T restent en vie pendant 14 jours avec un état sain actif et il n'y a eu aucun signe de toxicité évident et aucun cas de décès n'a été enregistré. Les résultats obtenus à partir des tests biochimiques sanguins n'ont démontré aucune différence entre les groupes traités et le groupe témoin, comme indiqué dans les tableaux 1 et 2, suggérant que le 5B2T était sûr lorsqu'il était administré par voie orale et que la dose létale (DL50) pour les deux sexes était supérieure à 5 g. /kg.

Les résultats de la présente étude (Fig. 2) ont montré que l'administration de DEN provoquait une élévation significative des paramètres biochimiques dans le premier groupe (rats traités avec DEN), tandis que le traitement au 5B2T provoquait une diminution notable des mêmes marqueurs biochimiques. Dans le même temps, les résultats ELISA ont reflété une augmentation significative des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6) chez les rats traités avec DEN et des niveaux particulièrement inférieurs des mêmes cytokines chez les rats traités 5B2T (Fig. 3).

L'effet du 5B2T sur les paramètres biochimiques du foie. L'axe X présente les groupes de traitement et l'axe Y présente les paramètres de la fonction hépatique, DEN : diéthylnitrosamine, T : 10 % entre 80, 5B2T : groupe de traitement. AST : acétate aminotransférase, ALT : alanine aminotransférase, ALP : phosphatase alcaline.

L'effet du 5B2T sur les taux de cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-6. L'axe X présente les groupes de traitement et l'axe Y présente les taux de cytokines, DEN : diéthylnitrosamine, T : 10% entre 80, 5B2T : groupe de traitement. TNFα : facteur de nécrose tumorale alpha et IL-6 : Interleukine 6.

L'examen histopathologique des coupes de foie chez les rats traités avec un placebo (10 % de Tween 80) a montré des caractéristiques histologiques complètement normales pour les deux durées (3 semaines et 6 semaines) (Fig. 4A et B). L'administration de DEN pendant 3 semaines a montré des lésions hépatiques très visibles, qui étaient représentées par une défiguration massive de la structure hépatique, une dilatation des sinusoïdes et une fibrose massive autour de la zone porte (Fig. 4C). L'administration de DEN pendant 6 semaines a provoqué à son tour des caractéristiques histologiques anormales massives des sections hépatiques, accompagnées d'une infiltration de cellules inflammatoires autour de la zone de la veine centrale, qui est un indicateur d'inflammation et d'un stade avancé de lésion hépatique. De plus, une dilatation des canalicules biliaires a été présentée, ainsi qu'une péliose hépatique et un adénome (Fig. 4D). Les rats traités avec DEN et 5B2T ont montré des améliorations spectaculaires de l'aspect histopathologique des coupes de foie testées pour les deux durées (3 et 6 semaines) (Fig. 4E et F).

Section du foie, H&E. 400×. (A) Groupe placebo/3 semaines, montre des caractéristiques histologiques normales des cordons hépatiques (flèche noire) et de la veine centrale (flèche bleue). (B) Groupe placebo / 6 semaines, montre des caractéristiques histologiques normales des vaisseaux sanguins dans la zone porte (flèche noire) et des cunicules biliaires (flèche bleue), des hépatocytes (flèche rouge). (C) Groupe DEN/3 semaines, montre une fibrose autour de la zone porte (flèche noire), une hyperplasie des cellules de Kupffer (flèche bleue) et une dilatation des sinusoïdes (flèche rouge). (D) Groupe DEN/6 semaines, montre un adénome hépatocellulaire (flèche noire), une hyperplasie des cellules de Kupffer (flèche bleue), une dégénérescence vacuolaire (flèche rouge), une nécrose coagulante (flèche violette), avec dilatation des sinusoïdes (flèche verte). (E) groupe 5B2T/3 semaines, montre une hyperplasie des cunicules biliaires (flèche noire), des hépatocytes nécrotiques (flèche bleue) et une infiltration de cellules inflammatoires (flèche rouge). (F) Groupe 5B2T/6 semaines, montre une péliose légère (flèche bleue) et quelques hépatocytes ont montré une dégénérescence cellulaire (flèche rouge).

Les changements immunohistochimiques ont été évalués en criblant l'expression de deux marqueurs hépatiques : Ki-67 et HSA. Les résultats du groupe placebo (groupe I) ont montré une coloration négative avec les anticorps Ki-67 dans le noyau des hépatocytes à 3 et 6 semaines (Fig. 5A et B). En revanche, les rats traités au DEN (groupe II) ont montré une coloration positive avec les anticorps Ki-67 dans les hépatocytes affectés pendant les première et deuxième durées, et les noyaux cellulaires affectés ont été colorés en brun foncé (Fig. 5C et D). Les coupes histologiques hépatiques colorées des rats traités au 5B2T (groupe III) ont montré une faible coloration positive avec les anticorps Ki-67 dans le cytoplasme des hépatocytes affectés sous forme de granules brun doré pendant la première durée (3 semaines) ; d'autre part, les coupes histologiques de rat pour la deuxième durée (6 semaines) ont montré une faible coloration positive avec les anticorps Ki-67 dans le cytoplasme des cellules hépatiques lésées et un aspect de granules brun doré (Fig. 5E et F). De plus, les coupes des rats traités au Tween 80 à 10 % (groupe I) ont montré une coloration négative avec des anticorps HSA dans le cytoplasme des hépatocytes pendant la première et la seconde durée (Fig. 6A et B). Les coupes histologiques des rats traités au DEN (groupe II) ont montré une forte coloration positive avec des anticorps HSA dans les hépatocytes affectés, qui se sont colorés sous forme de granules cytoplasmiques brun doré pendant les première et deuxième durées, et les noyaux cellulaires affectés ont été colorés en brun foncé (Fig. 6C et D). Les coupes histologiques hépatiques colorées des rats traités au 5B2T (groupe III) ont montré une faible coloration positive avec les anticorps HSA dans le cytoplasme des hépatocytes affectés sous forme de granules brun doré pendant la première durée de l'expérience (3 semaines) ; en revanche, pour la deuxième durée (6 semaines), les coupes histologiques ont révélé une faible coloration positive aux anticorps HSA dans le cytoplasme des cellules hépatiques lésées avec un aspect de granules brun doré (Fig. 6E et F).

Coupe du foie, IHC Ki67 -ab. 400×. (A) Groupe placebo/3 semaines, montre une coloration négative avec des anticorps Ki67 dans le noyau des hépatocytes (flèche rouge). (B) Groupe placebo/6 semaines, montre une coloration négative avec des anticorps Ki67 dans le noyau des hépatocytes (flèche rouge). (C) Groupe DEN / 3 semaines, montre une coloration positive avec des anticorps Ki67 dans les hépatocytes affectés qui ont coloré le noyau en couleur brune foncée (flèche rouge), notez une coloration non spécifique dans d'autres éléments cellulaires (flèche noire). (D) Groupe DEN/6 semaines, montre une coloration positive avec des anticorps Ki67 dans les hépatocytes affectés qui ont coloré le noyau en couleur brune foncée (flèche rouge). (E) groupe 5B2T/3 semaines, montre quelques noyaux d'hépatocytes à coloration positive avec des anticorps Ki67 (flèche rouge). (F) groupe 5B2T/6 semaines, montre un noyau de coloration négative des hépatocytes avec des anticorps Ki67 (flèche rouge).

Coupe du foie, IHC HSA -ab. 400×. (A) Groupe placebo/3 semaines, montre une coloration négative avec des anticorps HSA dans le cytoplasme des hépatocytes (flèche rouge). (B) Groupe placebo / 6 semaines, montre une coloration négative avec des anticorps HSA dans le cytoplasme des hépatocytes (flèche rouge). (C) DEN/3 semaines, montre une forte coloration positive avec des anticorps HSA dans les hépatocytes affectés qui sont colorés comme un granule de muscle doré cytoplasmique (flèche rouge), remarquez une coloration non spécifique dans d'autres hépatocytes (flèche noire). (D) Groupe DEN/6 semaines, montre une forte coloration positive avec des anticorps HSA dans les hépatocytes affectés qui se sont colorés comme un granule cytoplasmique de muscle doré (flèche rouge). (E) groupe 5B2T/3 semaines, montre peu de coloration faiblement positive avec des anticorps HSA dans le cytoplasme des hépatocytes sous forme de granules brun doré (flèche rouge). (F) groupe 5B2T/6 semaines, montre peu de coloration faiblement positive avec des anticorps HSA dans le cytoplasme des hépatocytes sous forme de granules brun doré (flèche rouge).

L'absorption et la liaison correctes entre le médicament et le récepteur sont appelées amarrage moléculaire. L'interaction la plus significative d'un ligand et d'un récepteur a l'énergie d'amarrage la plus faible. AutoDock Vina a été utilisé pour évaluer l'affinité, la conformation de la liaison et le meilleur ligand. Pour les deux ligands, parmi plusieurs poses d'amarrage, seuls les scores d'amarrage les plus élevés ont été inclus dans l'étude. Toutes les données concernant la force de liaison, le nombre d'interactions de liaisons hydrogène et la participation des acides aminés dans les interactions qui ont été observées dans le TNF-α et l'IL-6 sont répertoriées dans le tableau 3 et les figures. 7 et 8.

Représentation 2D et 3D de l'interaction du 5B2T avec le TNF-α (PDB ID : 1TNF).

Représentation 2D et 3D de l'interaction du 5B2T avec l'IL-6 (PDB ID : 1IL6).

La 5-benzylidine-2-thiohydantoïne (5B2T) se lie avec la formation de TNF-α (PDB ID:1TNF); des liaisons hydrogène avec PRO A : 117, TYR C : 119 : 116, LYS C : 98, TYR A : 119, ILE C : 118 et avec IL-6 (PDB ID : 1IL6) avec ARG A : 169, respectivement. Alors que des interactions hydrophobes ont été observées entre la liaison de la 5-benzylidine-2-thiohydantoïne (5B2T) et le TNF-α (PDB ID : 1TNF) et l'IL-6 (PDB ID : 1IL6) avec PRO A : 117, ILE A : 118, ALA A:96, PRO B:117, LEU A:166, LEU A:65 et PRO A:66, respectivement. Une interaction Pi-anion formée avec GLU A : 173 et une liaison donneur-donneur défavorable a été observée entre 5B2T et PHE A ; 174 acides aminés dans IL-6 (PDB ID : 1IL6) (figures 7 et 8).

L'ADME/T in silico et la prédiction de la ressemblance médicamenteuse du 5B2T ont été théoriquement calculées via admetSAR et SwissADME. Le poids moléculaire 204,25 (g/mol) a des propriétés acceptables dans la gamme ADMET. Une valeur significative de 78 % a révélé une forte probabilité de traverser la barrière hémato-encéphalique. Le pourcentage d'absorption intestinale humaine du médicament de 98,73 % était dans la plage acceptable (> 80). Le coefficient de partage octanol-eau (Log P) de 1,03 s'est avéré inférieur à 5 et pas plus d'une violation n'est autorisée. Les surfaces topologiques (TPSA) se sont avérées dans la plage acceptable (< 140). De plus, les accepteurs de liaison H (HBA) et les donneurs (HBD) se situaient respectivement entre 3 et 6 et 2 et 4 (tableau 4).

Dans la présente étude, nous avons synthétisé la (Z)-5-benzylidène-2-thioxoimidazolidin-4-one dans des conditions de condensation de Knoevenagel. Le spectre 1H-RMN pour 5B2T a montré un signal singulet typique pour l'hydrogène sur la double liaison (CH = C) à δ 6,49 ppm, et les trois protons aromatiques ont été affichés à δ 7,45–7,37 ppm sous forme de signaux multiples et deux protons aromatiques ont été affichés sous forme de doublet à δ7,74 ppm (d, J = 7,4 Hz, 2H, phen). Aucun chevauchement n'a été observé dans le spectre 1H-RMN entre un signal typique pour l'hydrogène sur la double liaison et les signaux du cycle aromatique pour 5B2T. Le spectre 13C-NMR présentait des signaux compatibles avec le nombre de carbones présents dans 5B2T. D'autre part, le spectre 13C-RMN a indiqué la présence d'un stéréoisomère qui était représenté par un signal de carbone de chaque atome de carbone dans 5B2T. Sous les condensations de Knoevenagel, les isomères géométriques E et Z étaient possibles lors des condensations de Knoevenagel. Alors que le spectre 13C-RMN suggérait un isomère de 5B2T et la configuration des isomères Z suggérant que cette configuration a une plus grande stabilité thermodynamique en raison d'un moindre encombrement stérique entre le groupe carbonyle et CH = cycle phényle21.

Le DEN est un produit chimique cancérigène bien connu et est une toxine hépatique aiguë pour de nombreux animaux de laboratoire. Il a été prouvé que l'administration prolongée de DEN initie des tumeurs hépatiques. Une seule injection intrapéritonéale de 200 mg/kg de DEN chez des rongeurs expérimentaux peut induire efficacement des lésions hépatiques irréversibles22. Le principal facteur qui permet au DEN d'induire des lésions hépatiques et le cancer est la forte possibilité que cette substance génère des espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui entraînent un stress oxydatif et des dommages à l'ADN, aux lipides et aux protéines. Pour que le DEN puisse établir ces actions, il doit d'abord être métabolisé par une enzyme à l'intérieur du corps appelée cytochrome p450, ce qui fait que le DEN produit des niveaux élevés de ROS qui conduisent à la peroxydation lipidique de la membrane cellulaire et des adduits d'ADN via l'alkylation, entraînant une dommages cellulaires et blessures. L'administration réussie de DEN chez des animaux de laboratoire entraîne une induction à 100 % du carcinome hépatocellulaire (CHC)23. Dans cette étude, une seule injection intrapéritonéale de 200 mg/kg de DEN a été utilisée pour induire des lésions hépatiques et le cancer chez des animaux de laboratoire/rats mâles afin d'évaluer les effets hépatoprotecteurs du 5B2T (une molécule semblable à un médicament) dans le traitement des troubles hépatiques. Les résultats de l'analyse biochimique sont présentés à la Fig. 2, dans laquelle il est évident que l'administration de DEN a provoqué une élévation sérique notée des taux de marqueurs biochimiques hépatiques, y compris les aminotransférases (ALT, AST et ALP), comme indication du foie. lésion et instabilité des activités métaboliques hépatiques. Cette élévation peut être attribuée à la libération cytoplasmique de ces enzymes dans la circulation sanguine suite à la rupture de la membrane plasmique due aux dommages cellulaires induits par DEN24. L'aminotransférase alcaline (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST) et la phosphatase alcaline (ALP) sont connues pour être les biomarqueurs biochimiques sériques les plus sensibles pour le diagnostic de toute insuffisance hépatique25. La supplémentation orale en 5B2T a montré une forte baisse des niveaux des enzymes sériques qui étaient précédemment induites par la DEN. De nombreuses études ont soutenu ces résultats et ont rapporté les mêmes niveaux élevés de marqueurs biochimiques du foie pendant la carcinogenèse induite par le DEN, y compris une étude évaluant l'huile d'ail contre le HCC induit par le DEN26. Cela suggère la capacité du 5B2T à inhiber la progression tumorale chez le rat induite par la DEN, ce qui peut être attribué à la capacité du traitement utilisé à préserver l'unité et l'intégrité de la membrane plasmique de la cellule, empêchant la fuite de ces enzymes cytoplasmiques de l'intérieur de les cellules vers l'extérieur à travers des membranes et exprimant des activités hépatoprotectrices. Cela peut également être la raison pour laquelle les marqueurs biochimiques ont restauré leur activité après l'administration de 5B2T. D'autres facteurs peuvent également y contribuer, notamment le type de métal, le type de ligand et ses atomes donneurs. Parallèlement à l'évaluation biochimique, cette étude comprenait également l'évaluation de la technique ELISA (enzyme-linked immuno sorbent essay) pour d'autres illustrations des effets de l'inducteur et du traitement sur le foie. La figure 3 montre l'effet du 5B2T sur les taux de TNFa pro-inflammatoire et de cytokine IL-6. Une forte augmentation a été observée dans les taux sériques de cytokines pro-inflammatoires chez les rats traités avec DEN, et ces résultats ont été associés au cancer et à l'inflammation (en particulier TNF-α et IL-6), qui ont été documentés comme étant augmentés après l'administration de DEN27 . En revanche, les rats traités avec 5B2T ont révélé une diminution notable des niveaux de ces cytokines. Le TNF-α médie les effets cytotoxiques par l'expression des récepteurs p55 et p75 dans sa masse moléculaire de 55 kDa, induisant ainsi des espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate de leur membrane cellulaire et les mitochondries endothéliales également le TNF-α perturbe la chaîne de transport d'électrons dans le complexe de la mitochondrie à côté de la stimulation de l'activation du facteur nucléaire-bêta kappa et de la régulation à la hausse de l'expression de l'IL-628.

Ces résultats ont été étayés par les améliorations histopathologiques et immunohistochimiques des coupes de foie testées. Suite à l'administration de DEN, les caractéristiques histologiques caractéristiques du foie ont été déformées, désorganisées et perdues. Cela peut se produire en raison d'une série de réactions, notamment le stress oxydatif, la perte de l'intégrité de la membrane cellulaire, l'infiltration de cellules inflammatoires et la transformation éventuelle d'hépatocytes normaux en cellules tumorales29. La figure 4 montre les résultats histopathologiques. Les résultats microscopiques des coupes de foie testées histopathologiquement prélevées sur des rats traités au DEN au cours de la première durée de l'expérience ont révélé une défiguration massive et des dommages au foie, principalement représentés par une fibrose de la zone porte et une dilatation des sinusoïdes. D'autre part, la durée de 6 semaines d'administration de DEN a montré un stade plus grave et avancé de lésion hépatique indiqué par l'infiltration de cellules inflammatoires dans la région de la veine centrale, la dilatation des canalicules biliaires, la péliose et l'adénome, soutenant les effets destructeurs à long terme. de DEN sur le foie. Les mêmes résultats ont été trouvés dans une étude évaluant l'effet du gingembre contre l'hépatotoxicité induite par le DEN chez le rat30, soutenant les effets nocifs du DEN sur le foie. En revanche, les coupes de foie des rats traités pendant 3 semaines avec 5B2T ont montré des améliorations de l'architecture générale du foie, avec moins de cellules fibrotiques et inflammatoires. Dans le même temps, les rats traités pendant 6 semaines avec 5B2T ont non seulement montré une inhibition des effets destructeurs du DEN, mais ont également montré une restauration des caractéristiques histologiques partielles à complètes dans une plus grande mesure que la première durée de traitement. De plus, l'évaluation immunohistochimique de deux principaux anticorps spécifiques du foie, Ki-67 et HSA, est illustrée sur les Fig. 5 et 6. Le groupe placebo a montré une coloration négative de Ki-67 et HSA dans le noyau des cellules tissulaires testées. Les coupes de tissus de rats traités au DEN ont révélé une forte coloration positive pour les anticorps Ki-67 et HSA pour les deux durées d'expérience, ce qui soutient de manière agressive les effets pernicieux du DEN sur les hépatocytes. Dans une étude menée pour évaluer le Ki-67 dans le CHC induit par le DEN chez le rat, une augmentation significative du nombre de cellules positives au Ki-67 a été observée après l'induction du DEN31. Le traitement avec 5B2T a montré des résultats intéressants qui ont amélioré le pronostic, reflétant la grande efficacité du produit chimique pour guérir un stade avancé de lésion hépatique. Les coupes de foie testées pour la HSA des rats traités pendant 3 et 6 semaines ont démontré une faible coloration positive dans le cytoplasme des hépatocytes affectés. En comparant ces résultats à l'évaluation du Ki-67, des résultats plus intéressants ont été trouvés suggérant qu'une durée de traitement plus longue a une relation proportionnelle directe avec l'efficacité accrue du médicament, quelle que soit la dose administrée (c'est-à-dire avec la stabilité de la dose de médicament) . Les sections testées des rats traités pendant 3 semaines avec 5B2T ont montré peu de noyaux colorés positivement avec Ki-67 Abs ; en revanche, les résultats de la durée du traitement de 6 semaines ont montré une coloration négative totale avec Ki-67 Abs. Les capacités de guérison notées de ce dérivé unique du groupe thiohydantoïne de molécules de type médicament peuvent être attribuées à sa possession d'un centre stéréogène dans sa 5ème position32. Néanmoins, on pense également que ces dérivés chimiques de la thiohydantoïne sont capables de bloquer les récepteurs de l'inflammation et des lésions du foie, ainsi que d'inhiber leur expression. Par exemple, on pense que les dérivés de la 2-thiohydantoïne jouent un rôle majeur dans l'activité inhibitrice d'enzymes importantes, telles que la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NAPDH) oxydase (NOX), qui joue un rôle important dans le cycle de Krebs et dans le déplacement de l'hôte. la défense contre l'inflammation ainsi que la signalisation cellulaire, et l'isocitrate déshydrogénase (IDH), qui joue un rôle central dans le cycle de l'acide tricarboxylique10. Le groupe thiohydantoïne est largement connu pour ses utilisations pharmacologiques en tant qu'agents antimicrobiens et anticancéreux, en particulier les dérivés de 2-thiohydantoïne, en raison de leur faible toxicité pour les cellules humaines. Comme mentionné précédemment, le dérivé 5B2T est une option précieuse et prometteuse qui peut être utilisée à l'avenir comme traitement des troubles hépatiques en raison de sa préparation facile et, plus important encore, de la possession d'un centre stéréogénique en cinquième position33. Le site de liaison le plus élevé (-7,1 kcal/mol) suggère une forte affinité du site de liaison pour l'interaction 5B2T avec le TNF-α. 5B2T établit trois liaisons hydrogène avec GLU B161, GLU C : 116 et PRO100 et une liaison hydrophobe avec GLU173. Le site de liaison IL-6 (PDB ID : 1IL6) et l'interaction 5B2T ont une énergie de site de liaison significative de -6,1 (Kcal/mol) et établissent une liaison hydrogène avec SER170 et trois liaisons hydrophobes avec LEU 65, 166 et PRO 66. L'analyse ADMET pour 5B2T s'est avérée compatible avec la règle des cinq (RO5) pour les molécules de type médicament selon Lipinski et son équipe34. Le poids moléculaire est < 500/gmol ce qui est conforme à la gamme de référence. Barrière hémato-encéphalique (BBB) + valeur décrit la capacité du composé à traverser la BHE, qui se situe dans les plages autorisées. Les surfaces topologiques (TPSA), le log p, les accepteurs de liaison H (HBA) et les donneurs (HBD) se sont avérés dans une plage acceptable. Les valeurs montrent que le 5B2T peut être absorbé par l'intestin humain et qu'il s'agit d'un composé non toxique et non cancérigène. Toutes les valeurs ont révélé que 5B2T satisfait aux règles de la règle des cinq de Lipinski (Ro5) et de Veber, 4. Les résultats prometteurs pour 5B2T indiquent qu'ils peuvent être utilisés comme candidats médicaments. Dans cette étude, une injection intrapéritonéale unique de 200 mg/kg de DEN a été utilisée pour induire des lésions hépatiques et le cancer chez des animaux expérimentaux/rats Wistar mâles, pour l'évaluation des effets hépatoprotecteurs de la 5-benzylidine-2-thiohydantoïne chimique (médicament molécule) dans le traitement des troubles hépatiques, la figure 9 résume l'expérience. L'administration de 10 % de Tween 80 % a été considérée comme le contrôle de l'étude. Les rats traités avec DEN ont causé une lésion hépatique massive qui a notamment provoqué une élévation des marqueurs biochimiques du foie (bilirubine totale, bilirubine directe, bilirubine indirecte, alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase et phosphatase alcaline) ainsi qu'une élévation des cytokines pro-inflammatoires (tumor necrosis factor-alpha et interleukine-6) et une détection de niveaux élevés d'anticorps HAS et ki-67, cela a finalement entraîné une perte de l'architecture hépatique. Les rats traités avec la 5-benzylidine-2-thiohydantoïne ont notamment restauré les fonctions et l'architecture hépatiques qui se traduisaient par la diminution des mêmes marqueurs hépatiques. Ces résultats confortent fortement les caractéristiques thérapeutiques en or du traitement, et des activités hépatoprotectrices prometteuses.

L'effet de la 5-benzylidine-2-thiohydantoïne sur les lésions hépatiques induites par la diéthylnitrosamine. DEN : Diéthylnitrosamine, TNFα : facteur de nécrose tumorale alpha et IL-6 : Interleukine 6. TB : bilirubine totale, DB : bilirubine directe, AST : acétate aminotransférase, ALT : alanine aminotransférase, ALP : phosphatase alcaline.

Expérimentalement, le produit chimique synthétisé (5-benzylrdine-2-thiohydantoïne) a clairement établi des propriétés curatives contre les lésions hépatiques induites représentées par des marqueurs biochimiques hépatiques, des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6), des résultats d'immunohistochimie. Les résultats d'amarrage moléculaire ont également montré une forte liaison à haute énergie à différents sites entre la 5-benzylidine-2-thiohydantoïne et les cytokines pro-inflammatoires, montrant l'efficacité du produit chimique comme traitement du foie.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Département de pharmacognosie, Collège de pharmacie, Hawler Medical University, Erbīl, 44001, Irak

Lana S. Akree et Zahra A. Amin

Département de chimie pharmaceutique, Collège de pharmacie, Université de médecine Hawler, Erbīl, 44001, Irak

Hiwa O. Ahmad

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HO a préparé le produit chimique, LA a réalisé l'expérimentation animale, LA et ZA ont analysé les données, LA a écrit le manuscrit, ZA et HO ont révisé le manuscrit.

Correspondance à Zahra A. Amin.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Akree, LS, Amin, ZA & Ahmad, HO Activité hépatoprotectrice in silico et in vivo de la 5-benzylidène-2-thiohydantoïne synthétisée contre les lésions hépatiques induites par la diéthylnitrosamine dans un modèle de rat. Sci Rep 13, 4681 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-27725-x

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Reçu : 16 juin 2022

Accepté : 06 janvier 2023

Publié: 22 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-27725-x

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